皮膚がんの重要なマスタレギュレータを解読すると、新薬を開発するための有望な標的を提供

May 29 [Wed], 2013, 6:55
DESYの光源DORISのX線ビジョンを持って、ハンブルク、アイスランドからの研究チームは、最も致命的な形に中央のマスター·レギュレータの分子構造を明らかにした皮膚癌 、 メラノーマを 。 科学ジャーナル遺伝子開発で公開された結果は、皮膚がんに接続されているのみならず、いわゆる眼球関連転写因子MITFの仕組みに新たな光を投げるだけでなく、遺伝性疾患の様にどこ生産皮膚のメラニン色素を妨害され、老化の特定の態様にされています。 欧州分子生物学研究所(EMBL)のハンブルクの分岐から最初の著者ビビアンPogenbergを説明し、 我々のデータはMITFを標的テーラーメード薬の開発のための合理的な基礎を提供することができる。 ドイツ電子シンクロトロン研究所は、ドイツの大手加速器センターと世界でも有​​数の一つです。 とりわけ、ドイツ電子シンクロトロン研究所が開発し、研究用加速器ベースの光源を提供します。

メラノーマは悪性で腫瘍皮膚メラニン色素、メラニンを産生する細胞の。 それは、皮膚癌の最も一般的な形式が、断然最大の死者数を持つものではありません:4皮膚癌関連死のうち約3は、黒色腫によって引き起こされます。 黒色腫の開発のための重要なMicrophtalmia関連転写因子MITFの誤動作です。 転写因子は、細胞内の蛋白質のための青写真に読み込まれ、転写されたDNAの一部規制しています。 DNAのわずかな部分が、各セル内でアクティブであり、この活動はまた、時間の経過とともに変化します。 例えばMITFはメラニン色素にアミノ酸のチロシンをオンにするセルの機械を作動させる。

しかし、MITFはまた作る幹細胞が最初の場所でメラノサイトに変身し、これらの細胞における細胞増殖と死を制御します。 MITFがマスターレギュレーターと呼ばれる理由です。 実際に、それはまた、免疫系と骨の破骨細胞を食べるの肥満細胞のような他の細胞型内の関数を持っています。 MITFの変異は、皮膚癌の開発の役割を果たすだけでなく、につながるTietzポートフォリオとワーデンブルグ症候群などの重篤な遺伝性疾患の原因となるだけでなく、 難聴 、皮膚および毛髪の色素沈着の欠陥、異常眼球解剖と変更されたビジョンを。 転写因子はまた、年齢や他の年齢に関連した色素沈着の変化と私たちの髪ターニング灰色の役割を果たしている。

研究者が結晶化したラボでMITFとDORIS持つx線を照射それら。 結晶特性の点で散乱X線と結晶の構造、そこからの回折パターンを生成する - そしてここにMITFは - 再構成することができる。 分析では、MITFのユニークなねじれを与える予想外の分子の挿入を明らかにした。 MITFは長いコイルドコイル蛋白質 ジッパーと二量体を形成し、このジッパーのキンクは、他の転写因子と結合するMITFの能力を制限する。 チームはまた、マウスで特定のコートの色におよびヒトにおけるTietzポートフォリオまたはワーデンバーグ症候群につながることが知られているMITF変異の数によって引き起こされる構造変化を特定することができました。 MITFの異なるフォームがEiríkurSteingrímssonのラボは、包括的なMITFのライブラリをホストしているアイスランドの大学から提供された。 Steingrímssonもハンブルクで生産構造データをサポートするために、細胞生物学や遺伝学の彼の専門知識を提供した。

DORISチームからの構造情報のおかげで、またフランス、グルノーブルの欧州放射光施設(ESRF)でDNAにMITFの結合部位を調べることができます。 DNAに結合するのを防ぐことができMITFの構造変化を引き起こす分析は、町の名を冠した変異は - ( - または眼球マウスで白いコートと小さい目につながる1)したインスタンスに対して明らかにした。 他の変異はまた、間違った遺伝子にMITFのバインドを作り、DNAへの結合部位に影響を与えます。 最終的な目標は完全にそれが潜在的な治療のために標的とすることができるかを評価する方法MITFの機能を理解することになるだろう、マティアスウィルマンス、EMBLのハンブルクでのグループリーダーは言う。 一つの方法は、具体的にメラノサイトにMITFの二量体化を停止する分子を設計するために、例えば、になるだろうとPogenbergは説明しています。 それとも、代替ルートに、別のカスタムメイドの分子は、MITFによるDNAの認識を止めることができる。
病院に派遣で勤務しています。
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