アレグラとジュースによる作用減弱理由
August 05 [Wed], 2009, 10:01
昔のブログに、アレグラとジュースで作用減弱の記事を載せたのですが、
その理由を見つけたので載せます。
この間も、他の薬剤師の人と、ＣＹＰでもないし、ｐ−糖蛋白でもないし、
なんでかな？と話したばっかりでした。
これにはＯＡＴＰｓというものが関係していて、ＯＡＴＰファミリーは、アニオン（陰イオン）トランスポーターの一つで、脂溶性の比較的高い有機アニオン（陰イオン）性薬物の細胞内への取り込みを主に行っていて、現在までにラットoatp1〜3、ヒトＯＡＴPｓ（ＯＡＴＰ−Ａ〜Ｅ）、ＯＡＴＰ２（ＬＳＴ１；肝特異的有機アニオントランスポーター）、プロスタグランジントランスポーター（ＰＧＴ）などが知られていて、消化管ではＯＡＴPs消化管粘膜上皮細胞の管腔側（刷子縁側）膜上に発現し、薬物の消化管から上皮細胞への取り込み（吸収）に働いている。
ＯＡＴＰｓの関与する相互作用は、塩酸フェキソフェナジン（アレグラ）を果実ジュース【グレープフルーツジュース（ＧＦＪ），オレンジジュース（ＯＪ）,アップルジュース（ＡＪ）】で服用した際に起こる可能性があり、果実ジュースによりフェキソフェナジンのＡＵＣ，Ｃmaxは６０〜７０％低下するが（薬効減弱）、これは、果実ジュースが消化管に存在するＯＡＴPsを強力に阻害し、フェキソフェナジンの消化管吸収が抑制されるためと考えられているようです。
ＯＪ、ＡＪのＰ−gp効果は明らかではないけど、フェキソフェナジンはＰ−gpとＯＡＴＰｓの双方の基質でもあるため、ＧＦＪの場合では、ＯＡＴＰｓに対する阻害効果がＰ−ｇp効果より顕著に起こった場合と推測されるとのことです。
果実ジュースのＯＡＴＰｓ阻害は強力で、フェキソフェナジン以外のＯＡＴPsの基質となる薬剤（甲状腺ホルモン、ジゴキシンなど）を服用中の患者にも、同様な相互作用（薬効減弱）が起こる可能性は高いため、果実ジュース（ＧＦJ，ＡＪ，ＯＪ）での服用を避けるように指導すべきとありました。
【補足】
Ｐ−ｇｐ阻害と活性化（薬効変動）
＜併用慎重＞
●グレープフルーツジュース（ＧＦＪ）とＰ−ｇｐの基質となる薬剤
ＧＦＪはＰ−ｇｐを阻害する（ビンブラスチン＜エクザール＞の細胞外排泄抑制）、活性化する（シクロスポリン、ジルチアゼム、サキナビルなどの細胞外排泄促進）、また変化させない（ジゴキシン細胞外排泄不変；ただしＧＦの皮、成分＜ナリンジン、６‘、７’−ジヒドロキシベルガモチン＞ではＰ−ｇｐ阻害効果あり）、とする報告があり、ＧＦＪのＣＹＰ３Ａ阻害効果にも注意。ＧＦＪは低濃度からＯＡＴＰｓ阻害効果が強力で（培養細胞）、ヒトにおいても塩酸フェキソフェナジン（アレグラ）の血中濃度を低下することが報告。
つまり、Ｏ−ｇｐとＯＡＴＰｓの双方の基質になる薬剤（塩酸フェキソフェナジン＜アレグラ＞など）をＧＦＪで服用すると、ＯＡＴＰｓ阻害効果が顕著に起こり血中濃度が低下する。
ＯＡＴＰｓ阻害（吸収低下；薬効減弱）
＜併用慎重＞
●果実ジュース【ＧＦJ，ＡＪ，ＯＪ】とＯＡＴＰｓの基質となる薬剤（塩酸フェキソフェナジン＜アレグラ＞など）
ジュース（１００％pure）との併用によりフェキソフェナジンＡＵＣ,Ｃmaxが６０〜７０％低下。２５％pureのＧＦＪｆｒもＡＵＣ，Ｃmaxが２０％低下。これらのジュースは、低濃度から強力にＯＡＴＰｓを阻害（特にＧＦＪ・オレンジジュース；培養細胞実験）。ＧＦＪ成分の6’,7’-ジヒドロキシベルガモチン、フラノクマリン、バイオフラボノイドにもＯＡＴＰｓ阻害効果あり）
↑相互作用にもいろいろありますね〜。
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その理由を見つけたので載せます。
この間も、他の薬剤師の人と、ＣＹＰでもないし、ｐ−糖蛋白でもないし、
なんでかな？と話したばっかりでした。
これにはＯＡＴＰｓというものが関係していて、ＯＡＴＰファミリーは、アニオン（陰イオン）トランスポーターの一つで、脂溶性の比較的高い有機アニオン（陰イオン）性薬物の細胞内への取り込みを主に行っていて、現在までにラットoatp1〜3、ヒトＯＡＴPｓ（ＯＡＴＰ−Ａ〜Ｅ）、ＯＡＴＰ２（ＬＳＴ１；肝特異的有機アニオントランスポーター）、プロスタグランジントランスポーター（ＰＧＴ）などが知られていて、消化管ではＯＡＴPs消化管粘膜上皮細胞の管腔側（刷子縁側）膜上に発現し、薬物の消化管から上皮細胞への取り込み（吸収）に働いている。
ＯＡＴＰｓの関与する相互作用は、塩酸フェキソフェナジン（アレグラ）を果実ジュース【グレープフルーツジュース（ＧＦＪ），オレンジジュース（ＯＪ）,アップルジュース（ＡＪ）】で服用した際に起こる可能性があり、果実ジュースによりフェキソフェナジンのＡＵＣ，Ｃmaxは６０〜７０％低下するが（薬効減弱）、これは、果実ジュースが消化管に存在するＯＡＴPsを強力に阻害し、フェキソフェナジンの消化管吸収が抑制されるためと考えられているようです。
ＯＪ、ＡＪのＰ−gp効果は明らかではないけど、フェキソフェナジンはＰ−gpとＯＡＴＰｓの双方の基質でもあるため、ＧＦＪの場合では、ＯＡＴＰｓに対する阻害効果がＰ−ｇp効果より顕著に起こった場合と推測されるとのことです。
果実ジュースのＯＡＴＰｓ阻害は強力で、フェキソフェナジン以外のＯＡＴPsの基質となる薬剤（甲状腺ホルモン、ジゴキシンなど）を服用中の患者にも、同様な相互作用（薬効減弱）が起こる可能性は高いため、果実ジュース（ＧＦJ，ＡＪ，ＯＪ）での服用を避けるように指導すべきとありました。
【補足】
Ｐ−ｇｐ阻害と活性化（薬効変動）
＜併用慎重＞
●グレープフルーツジュース（ＧＦＪ）とＰ−ｇｐの基質となる薬剤
ＧＦＪはＰ−ｇｐを阻害する（ビンブラスチン＜エクザール＞の細胞外排泄抑制）、活性化する（シクロスポリン、ジルチアゼム、サキナビルなどの細胞外排泄促進）、また変化させない（ジゴキシン細胞外排泄不変；ただしＧＦの皮、成分＜ナリンジン、６‘、７’−ジヒドロキシベルガモチン＞ではＰ−ｇｐ阻害効果あり）、とする報告があり、ＧＦＪのＣＹＰ３Ａ阻害効果にも注意。ＧＦＪは低濃度からＯＡＴＰｓ阻害効果が強力で（培養細胞）、ヒトにおいても塩酸フェキソフェナジン（アレグラ）の血中濃度を低下することが報告。
つまり、Ｏ−ｇｐとＯＡＴＰｓの双方の基質になる薬剤（塩酸フェキソフェナジン＜アレグラ＞など）をＧＦＪで服用すると、ＯＡＴＰｓ阻害効果が顕著に起こり血中濃度が低下する。
ＯＡＴＰｓ阻害（吸収低下；薬効減弱）
＜併用慎重＞
●果実ジュース【ＧＦJ，ＡＪ，ＯＪ】とＯＡＴＰｓの基質となる薬剤（塩酸フェキソフェナジン＜アレグラ＞など）
ジュース（１００％pure）との併用によりフェキソフェナジンＡＵＣ,Ｃmaxが６０〜７０％低下。２５％pureのＧＦＪｆｒもＡＵＣ，Ｃmaxが２０％低下。これらのジュースは、低濃度から強力にＯＡＴＰｓを阻害（特にＧＦＪ・オレンジジュース；培養細胞実験）。ＧＦＪ成分の6’,7’-ジヒドロキシベルガモチン、フラノクマリン、バイオフラボノイドにもＯＡＴＰｓ阻害効果あり）
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